文章來源 | 資本市場法律周報

新注冊辦法對藥品注冊流程部分步驟進行了調整，比如原注冊辦法規定新藥臨床試驗由申請人向省級藥監部門報送資料，省級藥監部門進行形式審查、現場核查后送交國家藥品審評中心(“CDE”)進行技術審評，新注冊辦法的規定改為申請人直接向CDE提出藥物臨床試驗申請；原注冊辦法規定申請人只能在藥品注冊申請受理后進行藥品注冊檢驗，新注冊辦法的規定改為申請人可以在藥品注冊申請受理前提出藥品注冊檢驗，未提出藥品注冊檢驗的，由CDE在受理后四十日內啟動，該等調整使得申請人可以根據產品研發的實際進展，科學合理地設置、優化注冊流程，縮短上市注冊審評審批總時限，提高藥品注冊效率。新注冊辦法設置的藥品注冊流程示意圖如下：

2.創設藥物臨床試驗默示許可制度

2.簡化藥品上市許可路徑

新注冊辦法明確了三種申請藥品上市許可的路徑，其中一種為完整版藥品上市許可路徑，另兩種為簡化版藥品上市許可路徑。

完整版路徑規定了完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質量標準，完成商業規模生產工藝驗證后完整的申報路徑，該等路徑亦保留了原注冊辦法中的流程。

簡化版路徑適用于兩種不同的情形，具體情況如下表總結：

3.新創原輔包關聯審評審批制度

1.生物等效性試驗由批準改為備案制度

原注冊辦法第三十條規定，“藥物的臨床試驗(包括生物等效性試驗)，必須經過國家食品藥品監督管理局批準”。新注冊辦法對于生物等效性試驗由原來的許可制度改為備案制度，其二十四條規定，“申請人擬開展生物等效性試驗的，應當按照要求在藥品審評中心網站完成生物等效性試驗備案后，按照備案的方案開展相關研究工作?！?/span>

2.藥品注冊現場核查制度

原注冊辦法規定，對臨床試驗情況及有關原始資料必須進行現場核查；新注冊辦法優化了藥品注冊現場核查模式，不再實施“逢審必查”的核查模式：對于藥品注冊研制現場核查，根據藥物創新程度、藥物研究機構既往接受核查情況等，基于風險決定是否開展；對于藥品注冊生產現場核查，根據申報注冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等因素，基于風險決定是否啟動，比如創新藥、改良型新藥以及生物制品應當開展現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查，仿制藥基于風險決定是否進行現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查。

此外，新注冊辦法加強了藥品注冊生產現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查的銜接，需要上市前藥品生產質量管理規范檢查的，由國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心(“核查中心”)協調相關省級藥品監督管理部門與藥品注冊生產現場核查同步實施，加快了藥品上市進程，與藥品上市后監管進行有機銜接。

關于藥品生產的現場核查制度可進一步參見下文中關于《藥品生產辦法》修訂的相關評析。

3.加快上市注冊程序制度

（1）原注冊辦法對于加快上市注冊程序僅規定了在藥品注冊過程中的“特殊審批程序”，適用情形相對較少，具體如下：

（2）新注冊辦法對于加快上市注冊程序的規定了多個階段的多種情形，并針對不同的情形，制定了不同的政策支持及優先審評審批程序，具體如下：

《藥品生產監督管理辦法》于2003年首次發布并實施(“原生產辦法”)，上一次修訂在2004年，如今時隔16年再次進行修訂，新生產辦法存在多處實質性的調整，具體如下：

新生產辦法對藥品生產許可流程進行了調整簡化，例如原生產辦法規定藥品委托生產需要由委托雙方所在地省級藥品監管部門受理和審批，其對于藥品委托生產實行審批管理的規定被新生產辦法所刪除，新生產辦法全面實施藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人既可以自行生產，也可以委托藥品生產企業生產，藥品委托生產由此成為新生產辦法下的常規性安排；原生產辦法規定新開辦藥品生產企業、新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，應當取得GMP認證，新生產辦法明確取消藥品GMP認證發證，不再受理GMP認證申請，而是改為由藥品監管部門在藥品上市前進行GMP符合性檢查，并在藥品上市后隨時對GMP執行情況進行檢查，對企業持續符合GMP標準提出了更高的要求。新生產辦法設置的藥品生產許可流程示意圖如下：

新生產辦法明確藥品上市許可持有人（“持有人”）不論是自行還是委托生產藥品，均應當按照規定取得《藥品生產許可證》，同時還明確制劑、原料藥、中藥飲片生產應當取得《藥品生產許可證》。 

新生產辦法明確取消藥品GMP認證，要求將藥品生產質量管理規范作為生產監管工作中的標準，取消GMP認證證書后，上市前GMP檢查與藥品注冊及生產環節的現場核查有效銜接，具體如下：

（1）生產藥品需要進行藥品注冊現場核查的，國家藥品監督管理局藥品審評中心通知核查中心，告知相關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門和申請人。核查中心協調相關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門，同步開展藥品注冊現場核查和上市前的藥品生產質量管理規范符合性檢查。

（2）擬生產藥品不需要進行藥品注冊現場核查的，國家藥品監督管理局藥品審評中心告知生產場地所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門和申請人，相關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門自行開展上市前的藥品生產質量管理規范符合性檢查。

新生產辦法明確了國家和省級藥品監管部門的事權劃分，以及國家藥監局核查中心、信息中心等審評、檢驗、核查、監測與評價專業技術機構的具體事權和責任，具體如下：

（1）國家藥品監督管理局主管全國藥品生產監督管理工作，對省、自治區、直轄市藥品監督管理部門的藥品生產監督管理工作進行監督和指導。

（2）省、自治區、直轄市藥品監督管理部門負責本行政區域內的藥品生產監督管理，承擔藥品生產環節的許可、檢查和處罰等工作。

（3）核查中心組織制定藥品檢查技術規范和文件，承擔境外檢查以及組織疫苗巡查等，分析評估檢查發現風險、作出檢查結論并提出處置建議，負責各省、自治區、直轄市藥品檢查機構質量管理體系的指導和評估。

（4）國家藥品監督管理局信息中心負責藥品追溯協同服務平臺、藥品安全信用檔案建設和管理，對藥品生產場地進行統一編碼。

新生產辦法規定了省局應當督促藥品上市許可持有人建立年度報告制度，按照規定報告藥品生產銷售、上市后研究、風險管理等情況，可以通過信息化手段及時匯總到藥品品種檔案中，并且進一步明確年度報告是制定藥品檢查計劃的重要依據。

新生產辦法新增了短缺藥品報告相關機制。列入國家實施停產報告的短缺藥品清單的藥品，藥品上市許可持有人停止生產的，應當在計劃停產實施六個月前向所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報告；發生非預期停產的，在三日內報告所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門。必要時，向國家藥品監督管理局報告。藥品監督管理部門接到報告后，應當及時通報同級短缺藥品供應保障工作會商聯動機制牽頭單位。

新生產辦法提出場地主文件的概念，明確場地主文件屬于藥品生產企業質量管理文件體系的一部分，文件內容基本等同于許可申請材料的內容項目，但應當增量包含近階段的更新內容。從事藥品生產活動的，應當按照有關要求提交并持續更新場地主文件，對質量體系運行過程中存在的缺陷進行風險評估和持續改進，保證藥品生產全過程符合法定要求。國家藥品監督管理局信息中心對取得藥品生產場地的場地進行統一編碼。經關聯審評審批過的原料藥、輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器生產場地一并賦予統一編碼。

新生產辦法提出告誡信概念，藥品監督管理部門在藥品監督管理活動中，發現持有人或者藥品生產企業違反《藥品管理法》及其實施法規和其他質量管理規范行為，以及藥品存在質量風險的情形，依規定發出的信函。告誡信應當列舉存在缺陷或問題并依規定公開。持有人或者藥品生產企業